El proceso por el cual una célula puede matarse a sí misma se llama muerte celular programada (PCD). Este mecanismo tiene varias variedades y juega un papel importante en la fisiología de varios organismos, especialmente los multicelulares. La forma más común y mejor estudiada de ICC es la apoptosis.
Qué es la apoptosis
La apoptosis es un proceso fisiológico controlado de autodestrucción celular, caracterizado por la destrucción y fragmentación gradual de su contenido con la formación de vesículas de membrana (cuerpos apoptóticos), que posteriormente son absorbidos por los fagocitos. Este mecanismo genético se activa bajo la influencia de ciertos factores internos o externos.
Con esta variante de muerte, el contenido celular no traspasa la membrana y no provoca inflamación. La desregulación de la apoptosis conduce a patologías graves, como la división celular descontrolada o la degeneración de los tejidos.
La apoptosis es solo una de varias formas de muerte celular programada (PCD), por lo que es un error identificar estos conceptos. a los famososlos tipos de autodestrucción celular también incluyen catástrofe mitótica, autofagia y necrosis programada. Aún no se han estudiado otros mecanismos de PCG.
Causas de la apoptosis celular
La razón para desencadenar el mecanismo de muerte celular programada puede ser tanto procesos fisiológicos naturales como cambios patológicos causados por defectos internos o exposición a factores adversos externos.
Normalmente, la apoptosis equilibra el proceso de división celular, regulando su número y favoreciendo la renovación de los tejidos. En este caso, la causa de la HGC son ciertas señales que forman parte del sistema de control de la homeostasis. Con la ayuda de la apoptosis, se destruyen las células desechables o las que han cumplido su función. Por lo tanto, el aumento del contenido de leucocitos, neutrófilos y otros elementos de la inmunidad celular después del final de la lucha contra la infección se elimina precisamente debido a la apoptosis.
La muerte programada es parte del ciclo fisiológico de los sistemas reproductivos. La apoptosis está involucrada en el proceso de ovogénesis y también contribuye a la muerte del óvulo en ausencia de fertilización.
Un ejemplo clásico de la participación de la apoptosis celular en el ciclo de vida de los sistemas vegetativos es la caída de las hojas en otoño. El término en sí proviene de la palabra griega apoptosis, que literalmente se traduce como "caer".
La apoptosis juega un papel importante en la embriogénesis y la ontogénesis, cuando los tejidos del cuerpo cambian y ciertos órganos se atrofian. Un ejemplo es la desaparición de las membranas entre los dedos de las extremidades de algunos mamíferos o la muerte de la cola durante la metamorfosis.ranas.
La apoptosis puede desencadenarse por la acumulación de cambios defectuosos en la célula como resultado de mutaciones, envejecimiento o errores mitóticos. Un ambiente desfavorable (f alta de nutrientes, deficiencia de oxígeno) e influencias externas patológicas mediadas por virus, bacterias, toxinas, etc. tienen tiempo para llevar a cabo el mecanismo de apoptosis y mueren como resultado desarrollo del proceso patológico - necrosis.
Cambios morfológicos y estructural-bioquímicos en la célula durante la apoptosis
El proceso de apoptosis se caracteriza por un determinado conjunto de cambios morfológicos, que pueden observarse al microscopio en una preparación de tejido in vitro.
Los rasgos principales característicos de la apoptosis celular incluyen:
- reconstruyendo el citoesqueleto;
- sellar el contenido de la celda;
- condensación de cromatina;
- fragmentación del núcleo;
- reducción del volumen celular;
- arrugas en el contorno de la membrana;
- formación de burbujas en la superficie celular,
- destrucción de orgánulos.
En los animales, estos procesos culminan en la formación de apoptocitos, que pueden ser absorbidos tanto por los macrófagos como por las células de los tejidos vecinos. En las plantas no se produce la formación de cuerpos apoptóticos, y tras la degradación del protoplasto, el esqueleto permanece enpared celular.
Además de los cambios morfológicos, la apoptosis se acompaña de una serie de reordenamientos a nivel molecular. Se produce un aumento de las actividades de lipasa y nucleasa, lo que conlleva la fragmentación de la cromatina y de muchas proteínas. El contenido de cAMP aumenta bruscamente, la estructura de la membrana celular cambia. En las células vegetales se observa la formación de vacuolas gigantes.
¿En qué se diferencia la apoptosis de la necrosis?
La principal diferencia entre la apoptosis y la necrosis radica en la causa de la degradación celular. En el primer caso, la fuente de destrucción son las herramientas moleculares de la propia célula, que operan bajo un estricto control y requieren el gasto de energía ATP. Con la necrosis, se produce el cese pasivo de la vida debido a efectos dañinos externos.
La apoptosis es un proceso fisiológico natural diseñado para no dañar las células circundantes. La necrosis es un fenómeno patológico no controlado que se produce como consecuencia de lesiones críticas. Por lo tanto, no sorprende que el mecanismo, la morfología y las consecuencias de la apoptosis y la necrosis sean opuestas en muchos aspectos. Sin embargo, también hay puntos en común.
| Características del proceso | Apoptosis | Necrosis |
| volumen celular | disminuye | aumentando |
| integridad de la membrana | mantenido | violado |
| proceso inflamatorio | f alta | desarrolla |
| Energía ATP | gastos | no utilizado |
| fragmentación de la cromatina | disponible | regalo |
| una fuerte caída en la concentración de ATP | es | es |
| resultado del proceso | fagocitosis | liberación de contenidos en el espacio intercelular |
En caso de daño, las células activan el mecanismo de muerte programada, incluso para prevenir el desarrollo necrótico. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que existe otra forma de necrosis no patológica, que también se conoce como PCD.
Importancia biológica de la apoptosis
A pesar de que la apoptosis conduce a la muerte celular, su papel en el mantenimiento del funcionamiento normal de todo el organismo es muy importante. Las siguientes funciones fisiológicas se llevan a cabo debido al mecanismo de PCG:
- mantener el equilibrio entre la proliferación y la muerte celular;
- actualización de tejidos y órganos;
- eliminación de células defectuosas y "viejas";
- protección contra el desarrollo de necrosis patógena;
- cambio de tejidos y órganos durante la embriogénesis y la ontogénesis;
- eliminando elementos innecesarios que han cumplido su función;
- eliminación de células no deseadas o peligrosas para el cuerpo (mutantes, tumorales, infectadas con un virus);
- prevención de infecciones.
Por lo tanto, la apoptosis es una de las formas de mantener la homeostasis del tejido celular.
En las plantasla apoptosis a menudo se desencadena para bloquear la propagación de agrobacterias parasitarias que infectan los tejidos.
Etapas de la muerte celular
Lo que le sucede a una célula durante la apoptosis es el resultado de una cadena compleja de interacciones moleculares entre diferentes enzimas. Las reacciones proceden en cascada, cuando unas proteínas activan a otras, contribuyendo al desarrollo gradual del escenario de muerte. Este proceso se puede dividir en varias etapas:
- Inducción.
- Activación de proteínas proapoptóticas.
- Activación de caspasa.
- Destrucción y reestructuración de los orgánulos celulares.
- Formación de apoptocitos.
- Preparación de fragmentos celulares para fagocitosis.
La síntesis de todos los componentes necesarios para poner en marcha, implementar y controlar cada etapa tiene una base genética, por lo que a la apoptosis se le llama muerte celular programada. La activación de este proceso está bajo el estricto control de los sistemas reguladores, incluidos varios inhibidores de CHG.
Mecanismos moleculares de la apoptosis celular
El desarrollo de la apoptosis está determinado por la acción combinada de dos sistemas moleculares: inductor y efector. El primer bloque es responsable del lanzamiento controlado del ZGK. Incluye los llamados receptores de muerte, Cys-Asp-proteasas (caspasas), varios componentes mitocondriales y proteínas proapoptóticas. Todos los elementos de la fase de inducción se pueden dividir en disparadores (participan en la inducción) y moduladores que proporcionan la transducción de la señal de muerte.
El sistema efector consiste en herramientas moleculares que aseguran la degradación y reestructuración de los componentes celulares. La transición entre la primera y la segunda fase se produce en la etapa de la cascada de caspasas proteolíticas. Debido a los componentes del bloque efector, la muerte celular se produce durante la apoptosis.
Factores de apoptosis
Los cambios bioquímicos y morfológicos estructurales durante la apoptosis son llevados a cabo por un determinado conjunto de herramientas celulares especializadas, entre las cuales las más importantes son las caspasas, las nucleasas y los modificadores de membrana.
Las caspasas son un grupo de enzimas que cortan los enlaces peptídicos en los residuos de asparagina, fragmentando las proteínas en péptidos grandes. Antes del inicio de la apoptosis, están presentes en la célula en un estado inactivo debido a los inhibidores. Los principales objetivos de las caspasas son las proteínas nucleares.
Las nucleasas son responsables de cortar las moléculas de ADN. Especialmente importante en el desarrollo de la apoptosis es la endonucleasa activa CAD, que rompe las regiones de cromatina en las regiones de las secuencias enlazadoras. Como resultado, se forman fragmentos con una longitud de 120-180 pares de nucleótidos. El complejo efecto de las caspasas y nucleasas proteolíticas conduce a la deformación y fragmentación del núcleo.
Modificadores de la membrana celular: rompen la asimetría de la capa bilipídica, convirtiéndola en un objetivo para las células fagocíticas.
El papel clave en el desarrollo de la apoptosis pertenece a las caspasas, que activan gradualmente todos los mecanismos posteriores de degradación y reordenamiento morfológico.
El papel de la caspasa en lamuerte
La familia de las caspasas incluye 14 proteínas. Algunas de ellas no participan en la apoptosis, mientras que el resto se dividen en 2 grupos: iniciadoras (2, 8, 9, 10, 12) y efectoras (3, 6 y 7), que también se denominan caspasas de segundo nivel. Todas estas proteínas se sintetizan como precursores: procaspasas, activadas por escisión proteolítica, cuya esencia es el desprendimiento del dominio N-terminal y la división de la molécula restante en dos partes, que posteriormente se asocian en dímeros y tetrámeros.
Las caspasas iniciadoras son necesarias para activar un grupo efector que exhibe actividad proteolítica contra varias proteínas celulares vitales. Los sustratos de caspasa de segundo nivel incluyen:
- enzimas reparadoras del ADN;
- inhibidor de la proteína p-53;
- poli-(ADP-ribosa)-polimerasa;
- inhibidor de DNase DFF (la destrucción de esta proteína conduce a la activación de la endonucleasa CAD), etc.
El número total de dianas para las caspasas efectoras es más de 60 proteínas.
La inhibición de la apoptosis celular todavía es posible en la etapa de activación de las procaspasas iniciadoras. Una vez que se activan las caspasas efectoras, el proceso se vuelve irreversible.
Vías de activación de la apoptosis
La transmisión de señales para iniciar la apoptosis celular se puede realizar de dos formas: receptora (o externa) y mitocondrial. En el primer caso, el proceso se activa a través de receptores de muerte específicos que perciben señales externas, que son proteínas de la familia TNF (factor de necrosis tumoral) o ligandos Fas situados en la superficieT-asesinos.
El receptor incluye 2 dominios funcionales: uno transmembrana (diseñado para unirse al ligando) y un "dominio de muerte" orientado dentro de la célula, que induce la apoptosis. El mecanismo de la vía del receptor se basa en la formación de un complejo DISC que activa las caspasas iniciadoras 8 o 10.
El ensamblaje comienza con la interacción del dominio de muerte con las proteínas adaptadoras intracelulares, que a su vez se unen a las procaspasas iniciadoras. Como parte del complejo, estas últimas se convierten en caspasas funcionalmente activas y desencadenan una cascada apoptótica adicional.
El mecanismo de la vía interna se basa en la activación de la cascada proteolítica por proteínas mitocondriales específicas, cuya liberación está controlada por señales intracelulares. La liberación de los componentes de los orgánulos se lleva a cabo mediante la formación de enormes poros.
Cytochrome c juega un papel especial en el lanzamiento. Una vez en el citoplasma, este componente de la cadena de electrotransporte se une a la proteína Apaf1 (un factor activador de la proteasa apoptótica), lo que conduce a la activación de esta última. Luego, Apaf1 se une a las procaspasas 9 del iniciador, que desencadenan la apoptosis mediante un mecanismo en cascada.
El control de la vía interna lo lleva a cabo un grupo especial de proteínas de la familia Bcl12, que regulan la liberación de componentes intermembrana de las mitocondrias en el citoplasma. La familia contiene proteínas tanto proapoptóticas como antiapoptóticas, cuyo equilibrio determina si se iniciará el proceso.
Uno de los poderosos factores que desencadenan la apoptosis por el mecanismo mitocondrial son reactivosformas de oxígeno. Otro inductor importante es la proteína p53, que activa la vía mitocondrial en presencia de daño en el ADN.
A veces, el inicio de la apoptosis celular combina dos formas a la vez: tanto externa como interna. Este último generalmente sirve para mejorar la activación del receptor.
